Kanserli hastalardaki hematolojik sorunların bir kısmı doğrudan primer hastalıkla ilgili iken, bir kısmı da uygulanan kemoterapi, radyoterapi ve diğer ilaçlara bağlıdır. Primer hastalıkla ilgili sorunlar paraneoplastik sendromdan kaynaklanabileceği gibi, tümörün organ invazyonuyla da ilgili olabilir. Hematopoietik hücreleri ve pıhtılaşma faktörlerini etkileyen paraneoplastik süreçler çok yaygındır, ancak çoğunun etyolojisi kesin olarak aydınlatılamamıştır. Son yıllarda hormonlar ve büyüme faktörleri konusunda artan bilgiler paraneoplastik sendromlardan bazılarını daha iyi anlamamıza yardım etmiştir.
Kanser hastalarında ortaya çıkan hematolojik sorunları şu başlıklar altında gruplandırabiliriz:
1- Anemi
2- Eritrositoz
3- Lökopeni ve nötropeni
4- Lökositoz ve lökostaz sendromu
5- Eozinofili ve bazofili
6- Trombositoz
7- Trombositopeni
8- Kansere bağlı hiperkoagulopati ve tromboz
9- Nonbakteriyel trombotik endokardit
10- Kansere bağlı kanama ve dissemine intravasküler koagulasyon (DİK)
ANEMİ
Kanserli hastalarda anemi en sık görülen hematolojik bozukluktur. Kanserin seyri sırasında hastaların %50’sinde anemi tespit edilir. Çok çeşitli nedenlere bağlı olarak ortaya çıkar. Bu nedenle hastadan ayrıntılı bir öykü almak ve fizik inceleme yapmak gerekir. Önceki kan sayımlarını bilmek, kullanılan ilaçları ve kemoterapötik ajanları öğrenmek aneminin etyolojisini araştırmada hekime önemli ipuçları verir. Fizik incelemede; kanama, sarılık, splenomegali gibi ayırıcı tanıya ulaşmaya yarayan önemli bulgular tespit edilir.
Anemi olarak tanımladığımız hemoglobin konsantrasyonundaki azalma ya da hematokritteki düşüş, esas olarak dolaşımda bulunan eritrosit kitlesindeki azalmayı yansıtır. Bu da eritrosit yapımındaki azalmaya, yıkımdaki artışa, ya da kanamaya bağlıdır. Kemik iliğinin çoğalma kapasitesinin en güzel göstergelerinden biri retikülosit sayısıdır. Retikülosit sayısının arttığı bir hastada anemi, hemoliz ya da kanamaya bağlı demektir. Kemik iliğinin kompansasyon fonksiyonunu yerine getirdiğini gösterir. Retikülosit sayısının azaldığı olgularda kemik iliğinde sorun var demektir. Birden fazla anemi etyolojisinin bulunduğu durumlarda laboratuvar bulguları daha karmaşık bir hal alır.
Periferik kan yayması eritrosit morfolojisini tespit etmede oldukça yararlıdır. Demir eksikliğinde olduğu gibi eritrositlere ait hipokrom mikrositer özellikleri ya da vitamin B12 ve folik asit eksikliğindeki gibi makrositik anemileri ayırt etmede kullanılabilir. Hatta normokrom normositer anemiye yol açan hemolizin otoimmün mü yoksa mikroanjiyopatiye mi bağlı olduğu hakkında eritrosit fragmantasyonuna bakılarak ipucu elde edilebilir. Şistositler, parçalı eritrositler mikroanjiyopatiyi düşündürür.
Eritrosit hacim ve hemoglobin indeksleri de anemi tipini ayırmada yararlıdır. Periferik kan yayması bulgularıyla birleştirilerek sonuca varmak kolaylaşır.
Kemik iliği yapımında sorun olan durumlarda kemik iliği aspirasyon ve biyopsisine baş vurulabilir. Aspirasyon ile kemik iliği demir deposu, megaloblastik özellikler görülebildiği gibi, yağ atrofisi, hemofagositoz, kırmızı hücre aplazisi, miyelodisplazi, plazma hücre diskrazileri, lenfoma, lösemi, sideroblastik anemi tespit edilebilir. Kemik iliği biyopsisinde iliğin selülaritesi, fibrotik özellikleri ve tümör olup olmadığı anlaşılır. Şekil 1’de kansere ilişkin anemiye nasıl yaklaşılması gerektiğine dair bir algoritm verilmiştir.
Kanserli hastalarda en sık karşılaşılan anemi tipleri; kronik hastalık anemisi, kemik iliği tutulumuna bağlı gelişen anemi ve kemoterapi ya da radyoterapi sonucu oluşan anemidir.
Kanserde sıkça karşılaşılan anemilerin özelliklerine aşağıda kısaca değinilmiştir:
Kronik Hastalık Anemisi
Kronik hastalık anemisinde, ortalama eritrosit hacmi normal ya da azalmış olabilir. Serum demiri ve demir bağlama kapasitesi düşüktür. Serum ferritini normal ya da artmış olabilir. Demir depoları normaldir. Pratikte yalnızca eritrosit morfolojisine ve serum demir düzeyine bakmak yanıltıcı sonuçlara yol açabilmekte ve demir eksikliği anemisiyle karıştırılmasına neden olabilmektedir. Bu hastalara gereksiz ve yanlış yere demir verilmesi sıkça karşılaşılan durumlardan biridir.
Kronik hastalık anemisi olan kanser hastalarında eritrosit yaşam süresi kısalmıştır, eritropoietine yanıt azalmıştır. Demirin salınımında bozukluk vardır. Muhtemelen tümör nekrozis faktör ve interlökin gibi sitokinlerin anemiye katkısı vardır. Kanserli hastalarda infeksiyon ve inflamasyona sıkça rastlandığından bunların da kronik hastalık anemisine katkısının olabileceği akılda tutulmalıdır.
Kanserli kronik hastalık anemili hastalara eritrosit transfüzyonu yapılabileceği gibi eritropoietin de verilebilir. Son yıllarda eritropoietinin bazı solid tümörlerde yaşam süresini kısalttığına dair bilgiler ortaya çıksa da yaşam kalitesinin anemi nedeniyle azaldığı hastalarda eritropoietin verilebilir. Kronik anemisi olan kanser hastalarında eritropoietin düzeyi genellikle düşüktür. Eritropoietin düzeyi ne kadar düşükse hasta tedaviden de o ölçüde yarar görür. Bu nedenle tedavi öncesi serum eritropoietin düzeylerine bakmak tedaviye yanıt konusunda fikir verir. Hastaların yaklaşık yarısı tedaviye yanıt vermektedir. Değişik uygulamalar olmakla birlikte eritropoietin haftada üç kez 100-150 ünite/kg olarak cilt altına verilebilir. Tedaviye yanıt vermeyen hastalarda doz artırılabilir. Geç yanıtlar oldukça fazladır. Hastalara 9 hafta, hatta daha uzun süreli bir tedavi gerekebilir.
Kemik İliği Tutulumuna Bağlı Anemi
Kemik iliği tutulumuna bağlı olarak gelişen anemi, lökoeritroblastoz ile birlikte olabilir. Bu durum, hem lökosit, hem de eritroid serinin genç elemanlarının periferik kan yaymasında görülmesi demektir. Kemik iliği tutulumunun şiddetli olduğu durumlarda anemiye lökopeni ve trombositopeni de eşlik eder. Yani klinik tabloya pansitopeni hakimdir. Kemik iliği invazyonuna en sık olarak neden olan tümörler; küçük hücreli akciğer kanseri, meme kanseri, prostat kanseri ve lenfomadır. Hastalarda aşırı kemik iliği fibrozisi de bulunabilir ve bu, periferik kan tablosunu daha da ağırlaştırır. Kanserli hastalarda bazen görülen kemik iliği nekrozu da anemiye, hatta pansitopeniye bağlı bir klinik tabloya yol açar.
Kemik iliği tutulumu olan hastalarda altta yatan hastalığın tedavisi, kan transfüzyonu ve eritropoietin, aneminin düzelmesinde yardımcı olmaktadır.
Kanser Tedavisine Bağlı Anemi
Kemoterapi ve radyoterapiye bağlı olarak gelişen anemide temel neden, kemik iliği depresyonudur. Kemoterapi alan hastalarda, nötropeni ve trombositopeni tedaviden itibaren 7-14 gün içinde düzeldiği halde anemi kronik seyir gösterebilir. Kemik iliğinde megaloblastik displazi ve periferik kanda makrositoz sıklıkla görülür. Bu hastalar kan transfüzyonu ve eritropoietin uygulamasından yarar görürler. Eritropoietin, kan transfüzyonu ihtiyacını azaltır.
Saf Kırmızı Hücre Aplazisi
Kanser hastalarında aneminin nadir bir nedeni, saf kırmızı hücre aplazisidir. En sık timoma ile birlikte görülür. Daha az olarak lenfoid tümörler ve diğer solid tümör malignensileri ile birlikte bulunur. Eritropoiez baskılanmıştır. Kemik iliğinde eritroid seri öncüllerinde azalma vardır. Timoma ile birlikte görülen saf kırmızı hücre aplazisine genellikle hipogammaglobülinemi de eşlik eder. Timektomi olguların bazılarında olumlu sonuç verir. Diğer malignensilerde de rezeksiyon ile başarılı sonuçlar alınmıştır. Bunların dışında steroidler, yüksek doz immünglobulin, antitimosit globülin, danazol, sitotoksik ilaçlar kullanılabilir, kan transfüzyonu gerekebilir.
Demir Eksikliği Anemisi
Kronik kan kaybı, kanserli hastalarda aneminin bir başka nedenidir. Bu durumda ortaya çıkan anemi, demir eksikliği anemisidir. Sindirim sistemi kanserlerinin genellikle ilk belirtisi, demir eksikliğidir. Böbrek ve mesane karinomunda hematüriye bağlı demir eksikliği anemisi görülebilir. Bazen iyatrojenik flebotomi de kan kaybına neden olabilir. Gastrektomi sonrası marjinal ülserlere bağlı tekrarlayan kanamalar demir eksikliği anemisi yapabilir. Bu hastalarda görülen aklorhidri demir emilimini azaltarak anemiye katkıda bulunur. Demir eksikliği anemisinde serum demiri ve ve ferritini düşük, demir bağlama kapasitesi yüksektir. Kemik iliği demir deposu azalmış ya da yoktur. Bu bulgular demir eksikliğini kronik hastalık anemisinden ayırt etmede yararlıdır. Demir eksikliği ve kronik hastalık anemisinin birlikte olduğu durumlarda laboratuvar bulguları daha karmaşık bir hal alabilir. Serum demiri düşük iken, demir bağlama kapasitesi ve ferritin her iki aneminin katkısı oranında değişkenlik gösterir. Serum ferritininin 10 mg/L’nin altında olması hemen her zaman demir eksikliğine bağlıdır. Dışkı ya da idrarda kan tespit edilmesi tanıya yardımcı olur.
Tedavide oral demir preparatları kullanılmalıdır. Kanama yeri tespit edildikten sonra tedavi başlanır. Oral tedavi demir depolarını dolduracak şekilde uzun süreli olmalıdır. Absorbsiyonun iyi olmadığı durumda parenteral demir dekstran kullanılabilir. Demir eksikliği ve kronik hastalık anemisinin birlikte olduğu durumlarda demir tedavisiyle anemi tamamen düzelmez, kısmi iyileşme görülür.
Folik Asit ve B12 Vitamin Eksikliğine Bağlı Anemi
Kanserli hastalarda yeterli besin alınmaması sonucu folik asit eksikliği görülebilir. Gastrektomi yapılan hastalarda aklorhidri sonucu demir eksikliğine ek olarak B12 vitamin eksikliği de gelişir. B12 vitamin eksikliğine bağlı anemi yıllar içinde ortaya çıkar. Malnütrisyonun kendisi de kronik hastalık anemisine neden olabilir. Gerek folik asit eksikliği, gerekse B12 vitamin eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkan anemi makrositik tipte olup, kemik iliğinde megaloblastik özellikler görülür. Tedavi eksik olan vitaminlerin verilmesiyle yapılır. Folik asit oral, B12 vitamini genellikle parenteral uygulanır.
Hemolitik Anemi
Kanserle birlikte görülen hemolitik anemi, immün kökenli olabileceği gibi, mikroanjiyopatik kökenli ya da ilaçlara bağlı olabilir. Hemofagositik sendrom da hemolitik aneminin bir diğer nedenidir. Hemolitik anemide eritrosit yıkımına bağlı olarak retikülosit ve indirekt bilirubin artar, haptoglobin düşer, plazmada hemoglobin, idrarda hemosiderin ve hemoglobin ortaya çıkar. Klinik olarak sarılık ve splenomegali görülür.
Otoimmün hemolitik anemi en sık olarak kronik lenfositik lösemi ve lenfomalarda görülür. Bu hastalıklarda immün regulatuar sistemdeki bozukluğun otoimmün hemolize yol açtığı düşünülmektedir. Bu tür anemi, nadiren solid tümör malignensileriyle birlikte olabilir. Bunlar arasında akciğer, serviks, meme, over, gastrointestinal sistem kanserleri ve böbrek hücreli karsinom sayılabilir. Hastaların çoğunda ılık antikorlara bağlı olarak direkt Coombs testi (antiglobulin testi) pozitiftir. Non-Hodgkin lenfomada soğuk aglutininler görülebilir. Altta yatan hastalığın tedavisi hemolizin düzelmesini sağlar. Tümör kontrola alındığında Coombs testi negatifleşebilir. Bir çok olguda otoimmün hemolizin yeniden başlaması relapsı düşündürmelidir. Tümörün yok edilmesinin mümkün olmadığı durumlarda splenektomi, steroidler, intravenöz immünglobulin ve sitotoksik ajanlardan yarar sağlanabilir. Soğuk antikorlara bağlı hemoliz gelişen düşük gradlı lenfoma hastalarında anti-CD 20 monoklonal antikorunun (rituksimab) hemolizin düzelmesinde de etkili olduğu gösterilmiştir.
Mikroanjiyopatik hemolitik anemi eritrositlerin mekanik olarak yıkılması sonucu oluşur. En çok müsin salgılayan adenokarsinomlarla birlikte görülür. Tipik olarak gastrointestinal, kalp, akciğer ve prostat kanserine bağlı gelişir. Mikroanjiyopatik hemolitik anemi şiddetli ve sıklıkla fatal seyirlidir. Tümör embolileri ve fibrin trombusları ile birliktedir. Bunların olduğu damarlarda geçişin daralmasına bağlı olarak eritrosit şekil bozukluklarının ve fragmantasyonun olduğu düşünülmektedir. DİK de mikroanjiyopatik hemolitik aneminin gelişmesine katkıda bulunabilir. Hastalarda arteriollerin intimal proliferasyonu ve intravasküler tümör büyümesi de mikroanjiyopatiden sorumlu olabilir. Tipik hemoliz bulgularına ek olarak periferik kan yaymasında şistositler, helmet hücreleri, kenarları tırtıklı eritrositler görülür. Sferositlerin çapı 5 μm’den küçüktür ve mikrosferosit olarak adlandırılır. Retikülositoza ilaveten lökoeritroblastik kan tablosu bulunabilir. Tedavi, altta yatan tümörün ortadan kaldırılabilmesine bağlıdır. Kanser genellikle ileri dönemde olduğu için tedaviden tam bir sonuç alınamayabilir.
Kanserli hastalarda çok değişik kemoterapi ajanlarına bağlı olarak hemoliz görülebilmektedir. Ortaya çıkan tablo genellikle hemolitik üremik sendrom benzeridir. Bu, akut mikroanjiyopatik hemolitik anemi, trombositopeni ve böbrek yetmezliği ile birliktedir. Hastalık kemoterapi uygulanmasından 1 gün ile 7 ay gibi çok değişken bir süre sonra başlayabilir. Bazı olgularda prodromal dönemde ishal ve solunum yolları hastalığı görülebilir. Hemolitik üremik sendrom benzeri tabloya yol açan kemoterapötikler; mitomisin C, 5-florourasil, sisplatin, adriyamisin, vinblastin, bleomisin, sitarabin, prednizon, neokarsinostatin, mitozantron, etoposid, daktinomisin, siklofosfamid dakarbazin ve gemsitabindir.
Hastaların bazılarında dolaşımda immün kompleksler bulunabilir. Genellikle fatal seyreden hemolitik üremik sendromda, immün komplekslerin olduğu olgular plazma değişimi, immün perfüzyon, azotioprin tedavisinden yarar görebilirler.
Sisplatin, tenoposid, melfalan ve metotreksat tedavisinde ılık antikorlara bağlı hemolitik anemi tespit edilmiştir. İlacın kesilmesi genellikle hemolizin durmasını sağlar.
Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan ve doksorubisin alan hastalarda oksidan stres hemolitik anemiye neden olabilir. İlacın kesilmesi ile hemoliz düzelir.
Hemofagositik sendrom mide kanseri, lenfoma ve akut lösemi ile birlikte görülebilmektedir. Makrofajlar bilinmeyen bir nedenle aktive olmuştur. Kemik iliği histiyositozda olduğu gibi hemofagositoz görüntüsü verir. Hastalıkta pansitopeni, ateş, lenfadenopati ve splenomegali görülür. Tedaviye yanıt yoktur. Hastalar birkaç haftada kaybedilir. Tablo 1, kanserli hastalarda görülen anemi nedenlerini özetlemektedir.
ERİTROSİTOZ
Literatürde çok sayıda değişik tümöre bağlı eritrositoz bildirilmiştir. En sık olarak böbrek hücreli kanserde görülür. İyi huylu böbrek lezyonlarında da eritrositoz görülebilir. Hepatosellüler karsinom ve serebellar hemanjiyoblastom da eritrositoza neden olabilen malignensiler arasındadır. Bu tümörlerde eritrosit artışının nedeni eritropoietin hormonudur. Ancak adrenal kortikal tümörlerde ve virilizan over tümörlerinde olduğu gibi androjenik hormonlar da eritrositoza neden olabilir. Tümörden salgılanan prostaglandinler de eritropoietinin etkisini artırarak eritrositoza yol açarlar. Wilm’s tümöründe eritrosit artışının nedeni, tümörün basısına bağlı olarak komşu böbrek parankiminde oluşan hipoksidir. Ayırıcı tanıda polisitemia rubra vera ile arteriyel desaturasyona yol açan hemoglobinopatiler, karboksihemoglobin ve diğer durumlar düşünülmelidir. Eritropoietin artışından şüphelenildiği durumlarda kanda hormon düzeyine bakılabilir. Tümöre bağlı eritrositoz genellikle tedavi gerektirmez. Nadiren flebotomiye gereksinim duyulabilir. Tümörün çıkarılabildiği durumlarda eritrositoz düzelir. Böbrek hücreli karsinomda nefrektomiyle normale gelen eritrosit kitlesi, metastazların ortaya çıkmasıyla artışa geçebilmektedir.
LÖKOPENİ VE NÖTROPENİ
Lökopeni en sık olarak kemoterapiye sekonder olarak gelişir. Radyoterapi sonucu ya da kemik iliğinin tümörle infiltrasyonuna bağlı olarak ortaya çıkabilir. Kemik iliğinin tümörle infiltrasyonu durumunda lökoeritroblastoz görülebilir Lökopeninin, tümörün paraneoplastik etkisi sonucu granülopoiezin baskılanmasıyla oluşabileceği de düşünülmektedir. Literatürde, Hodgkin hastalığında granülositlere karşı oluşan antikorlar sonucu granülositopeni geliştiği bildirilmiştir. Kemoterapi sonucu gelişen lökopeni genellikle 4 – 7 günde normale döner. Yüksek doz kemoterapi verilen hastalarda süre uzayabilir. Bu hastalarda granülosit/granülosit-makrofaj stimüle edici faktörler verilebilir. Özellikle küratif kemoterapinin uygulandığı olgularda bir sonraki tedavi zamanına kadar lökosit sayısını uygun hale getirmek için bu tür büyüme faktörleri uygulanabilir. Febril nötropenide antibiyotiklerle birlikte verilmesi, nötropeni süresinin kısalmasını ve infeksiyonun daha hızlı düzelmesini sağlayabilir. Büyüme faktörleri yan etkilerinden ve pahalı ilaçlar olmasından dolayı indikasyonu doğru konmuş, uygun hastalarda kullanılmalıdır.
LÖKOSİTOZ VE LÖKOSTAZ SENDROMU
Hafif-orta derecede bir lökositoz, infeksiyon ya da lösemi olmaksızın kanser hastalarında görülebilir. Tek başına monositoz da kansere eşlik edebilir. Lökositozun en sık görüldüğü solid tümörler; Hodgkin hastalığı, lenfoma, mide, akciğer, pankreas kanserleri, beyin tümörleri, malign melanomdur. Tümörün yaygın ve nekrotik olduğu durumlarda lökosit sayısı 50000/mm3’ün üzerinde olabilir. Lökomoid reaksiyon adı verilen bu tabloda genellikle olgun nötrofiller ve bazı çomak formları vardır. Bunun nedeni, tümörde üretilen büyüme faktörleridir. Lökomoid reaksiyon bazen kronik miyeloid lösemi ile karışabilir. Ayırıcı tanıda bazı kriterler yardımcı olur: Kronik miyeloid lösemide daha fazla immatür hücre görülür; bazofil ve eozinofiller artmıştır. Vitamin B12 ve vitamin B12 bağlama kapasitesi yüksektir. Philadelphia kromozomu pozitiftir. Malignensiye bağlı oluşan lökositoz özel bir tedaviyi gerektirmez.
Lökostaz sendromu, aşırı derecede artmış beyaz kürelerin kapillerlerde birikmesi sonucu ortaya çıkar. Lösemilerde görülür. Sırasıyla akut miyeloblastik, kronik miyeloid, akut lenfoblastik ve kronik lenfositik lösemide tespit edilir. Blast sayısı genellikle 50000/mm3’ün üzerindedir. En sık tutulan organlar akciğer ve beyindir. Lökosit sayısının aşırı artışı, kan vizkositesinde yükselmeye ve lökositlerin kapillerlerde toplanmasına ve tıkanıklığa yol açar. Blastların deformabilite özelliğini kaybetmesi bu sendromdan sorumludur. Akciğer tutulumuna bağlı nefes darlığı ve hipoksemi görülür. Merkez sinir sistemi tutulumu; baş ağrısı, konfüzyon, tinnitus, papil ödemi, ataksi ve stupora neden olur. Tedavide allopurinol verilmeli ve hidrasyon sağlanmalıdır. Asemptomatik hastalarda hidroksiüre kullanılır. Semptomatik hastalarda lökaferez yapılmalıdır. Bu, kemoterapiye bağlı ortaya çıkabilecek akut lizis sendromunu önler. Lökaferez sonrası hastalar trombosit ihtiyacı gösterebilirler. Eritrosit transfüzyonundan kaçınmalıdır, çünkü vizkositeyi artırır. Kemoterapi bir an önce başlanmalıdır. Lösemi tedavisi ile düzelir.
EOZİNOFİLİ VE BAZOFİLİ
Eozinofili en sık Hodgkin hastalığı ve mikozis fungoidesde görülür. Kronik miyeloid lösemide eozinofil oranı yükselmese bile, mutlak eozinofil sayısı artmıştır. Nadiren Hodgkin dışı lenfomalar, akut lenfoblastik lösemi ve solid tümörler eozinofiliye neden olabilir. Göğüse verilen radyoterapi sonrası da eozinofili bildirilmiştir. Neoplaziye bağlı eozinofilinin nedeninin tümörden salgılanan bir faktör olabileceği düşünülmektedir. Eozinofil stimüle edici faktör, granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktör, interlökin-3 ve interlökin-5 eozinofiliden sorumlu olabilir. Tümör yaygınlık ve nekrozu ile eozinofili arasında yakın bir ilişki olduğu öne sürülmüştür. Genellikle tedavi gerektirmeyen eozinofili, bazen semptomlara yol açabilecek derecede Löffler benzeri bir sendroma yol açabilir. Bu durumda nodüler akciğer infiltratları, öksürük ve ateş görülür.
Bazofili, kronik miyeloid lösemi ve diğer miyeloproliferatif hastalıklarla birlikte görülebilir. Bunların dışında akciğer kanseri ve Hodgkin hastalığı da bazofiliye neden olabilir. Bazofiliye ait tipik semptom yoktur.
TROMBOSİTOZ
Trombositoz, kanserli hastalarda sıkça karşılaşılan bir durumdur. Kemik iliği her zaman hiperselüler değildir ve megakaryositler artmamış olabilir. Kansere karşı reaktif bir yanıt olan trombositozun etyolojisinde artmış trombopoietin ya da interlökin-6’nın rolü olduğu düşünülmektedir. Trombositoz; Hodgkin hastalığı, lenfoma, lösemi ve çeşitli karsinomlarda görülür. Polisitemia rubra vera ve kronik miyeloid lösemi gibi miyeloproliferatif hastalıkların erken döneminde tespit edilir. Primer trombositozun hastalığa adını veren temel bulgusudur. Trombositoz; kanserle birlikte bulunan inflamatuar bozukluklar, kanama, demir eksikliği, hemolitik anemiye sekonder olarak ta gelişmiş olabilir. Trombositozun doğrudan pıhtılaşma sorununa yol açıp açmadığı kesin olarak bilinmemekle birlikte, nadiren tromboz ve hemoraji görülebilmektedir. Genellikle özel bir tedaviyi gerektirmez.
TROMBOSİTOPENİ
Malignensilerde trombositopeninin önemli bir nedeni kemoterapidir. Hastalar önceden radyoterapi almışlarsa ya da önceki kemoterapiye bağlı kemik iliği baskılanması tamamen düzelmemişse trombositopeni daha şiddetli seyredebilir. Tek başına radyoterapi de trombositopeni yapabilir. Trombositopenide genellikle klinik olarak anlamlı kanama görülmez. Ancak nötropeniye bağlı infeksiyonlar, kanama riskini artırabilir. Kemoterapiye bağlı trombositopeni çoğunlukla bir haftada düzelir. Özellikle tekrarlayan kemoterapilerde mitomisin C, nitrozüre ve karboplatin gibi ilaçlarda bu süre uzayabilir.
DİK de trombositopeniye yol açabilir. Bu durum tek başına görülebildiği gibi kemoterapiye bağlı trombositopeni ile birlikte de olabilir.
Kemik iliğinin tümörle infiltrasyonu trombositopeniye yol açan bir başka nedendir. Bunlarda pansitopeni görülebilir.
Hipersplenizm hafif-orta şiddette trombositopeni yapar. Total trombosit kitlesi azalmamakla birlikte, dalağın aşırı trombosit tutması nedeniyle, dolaşımdaki trombosit miktarı azalmıştır. Hipersplenizme bağlı trombositopenide kanama alışılmış bir bulgu değildir.
İdyopatik trombositopenik purpuraya (ITP) benzer bir sendrom, malignensisi olan hastalarda görülebilir. En sık ITP’ye yol açan hastalıklar arasında non-Hodgkin ve Hodgkin lenfoma ile kronik lenfositik lösemi gelir. Nadiren akciğer, meme, sindirim sistemi kanserleri de bu duruma yol açabilir. Bu hastalarda kemik iliğinde normal ya da artmış miktarda megakaryosit bulunur. Klinik olarak kanama, peteşi ve ekimoz görülebilir.
Heparin, tiyazid diüretikleri, sülfa antibiyotikleri, sefalosporinler ve penisilinler, kanser hastalarında sıkça kullanıldığı için trombositopenide göz önünde bulundurulmalıdır. Tablo 2, kanserli hastada trombositopeni nedenlerini özetlemektedir.
İmmün kökenli olmayan ağır trombositopenilerde trombosit sayısı çok azaldığında ya da kanama durumunda trombosit infüzyonu yapılabilir. Trombosit sayısının 5000-10000/ mm3’ün altında olduğu asemptomatik olgularda transfüzyon yapılmalıdır. Kanama riski bulunan hastalarda bu sınır 20000 olarak alınmalıdır.
İmmün trombositopenide kortikosteroidler, sitotoksik ajanlar, yüksek doz intravenöz gama globulinler kullanılabilir. Bu hastalarda transfüzyonun yararı yoktur. Altta yatan hastalığın tedavisi ile başarılı sonuçlar alınabilir. Bunların yararlı olmadığı durumlarda splenektomi yapılabilir. İlaçlara bağlı trombositopenide ilaç kesildikten 2-3 gün sonra trombosit sayısı yükselmeye başlar. Şiddetli trombositopeni ve kanamanın olduğu olduğu hastalarda intravenöz immünglobulin G ya da Rh immünglobulin etkili olabilir.
KANSERE BAĞLI HİPERKOAGULOPATİ VE TROMBOZ
Kanserli hastalarda çok değişik nedenlere bağlı olarak hiperkoagulopati ve tromboza eğilim görülür. Tümöre bağlı prokoagulanların bunda rolü olduğu bilinmektedir. Doku faktörü ve kanser prokoagulanı bunlar arasında en önemli yeri tutar. Neoplastik hücrelerden salgılanan doku faktörü, faktör VIIa’nın kofaktörü gibi çalışarak faktör X’u aktive eder. Böylece koagulasyonun ekstrinsik yolu çalışmaya başlar. Doku faktörü; sarkom, adenokarsinom, melanom ve nöroblastomda eksprese edilmektedir. Kanser prokoagulanı ise, faktör X’u direkt olarak aktive eder. Kalın barsak, meme, akciğer, böbrek kanserlerinde ve melanomda tanımlanmıştır. Bunların dışında da tümör prokoagulanları vardır. Sialik asit kısmı, faktör X’u doğrudan aktive eden bir prokoagulan olarak bilinmektedir. Müsin üreten adenokarsinomlarda bulunur.
Tümör hücreleri, pıhtılaşma faktörleri için uygun bir fosfolipid yüzeyi oluşturarak ta koagulasyonu kolaylaştırabilirler. Bazı tümör hücrelerinin faktör V ve X için bağlanma yerleri eksprese ettiği gösterilmiştir.
Kanserli hastalarda başka mekanizmalarla da pıhtılaşmaya eğilim olmaktadır. Bunun tipik bir örneği tümöre yanıt olarak normal hücrelerde prokoagulan aktivitenin ortaya çıkmasıdır. Monositler; doku faktörü, faktör X aktivatörü ve protrombinaz kompleksi üreterek hiperkoagulasyona neden olurlar. Buna ek olarak monositler, pıhtılaşma faktörleri üretebilir ya da pıhtılaşma faktörlerini membranlarında bağlayabilirler. Ayrıca aktive olmuş monosit ve makrofajlar interlökin-1 ve tümör nekrozis faktör aracılığıyla diğer hücreleri, özellikle damar endotel hücrelerini etkileyerek dolaylı yoldan pıhtılaşmaya uygun bir ortam oluştururlar.
Trombosit agregasyon ve sekresyonundaki artışlar trombozun ortaya çıkmasını kolaylaştıran faktörler arasında sayılabilir. Bazı malignensilerde lupus inhibitörü ve antikardiyolipinlerin trombotik riski artırdığı gözlenmiştir.
İmmobilizasyon, uzun süreli yatak istirahati ve tümör kitlesinin damara basısı kanserli hastalarda sık olarak görülen durumlar olup, venöz staza yol açar. Bu da pıhtılaşmayı kolaylaştırıcı bir faktördür.
Plazma protein anormalliği ve şekilli elemanların artması kan akımını yavaşlatan nedenlerdir. Waldenström makroglobulinemisi, hipervizkositeye yol açan klasik örnek olarak bilinir. IgG ve IgA miyeloma da vizkosite artışına neden olabilir. Bu hastalıklarda trombotik diyatez görülse de kanama daha sıktır. Polisitemia veradaki artmış eritrosit hacmi plazma hücre diskrazilerinden farklı olarak çok daha fazla arteriyel ve venöz tromboza yol açar. Daha önce sözü edilen lökostaz sendromunda, lökositler kapillerlerde toplanarak hipervizkositeye ve trombuslara neden olurlar.
Sonuçta kansere bağlı trombozun, koagulasyon ve fibrinoliz arasındaki dengenin oldukça kompleks bir şekilde bozulmasından ortaya çıktığı düşünülmektedir. Kanserde fibrinojen ve faktör V, VII, VIII, IX ve XI düzeyleri artmış bulunur. Trombosit katabolizması hızlanmıştır. Protein C, S ve antitrombin III azalmıştır. Doğrudan trombin üretimi oluşmuştur.
Kanser tedavisinde uygulanan cerrahi, kemoterapi, radyoterapi, hormonlar ve kemik iliği transplantasyonu gibi yöntemlerin de pıhtılaşmayı artırıcı etkileri vardır. Cerrahi, hemostatik sistemi aktive ederek ve hastanın immobilize olmasına neden olarak pıhtılaşmayı kolaylaştırır. Kemoterapötik ilaçlar çok değişik mekanizmalarla tromboza neden olurlar. Bunlardan bleomisin ve mitomisin subendotel hiperplazisi yaparak venooklusif hastalığa yol açabilir. Dakarbazin ve bundan ayrı olarak metotreksat ya da sitarabin ile birlikte kullanılan 6-tioguanin Budd-Chiari sendromuna, yine bleomisin Raynaud fenomenine neden olabilir. Vinka alkaloidleri, 5-florourasil, sisplatin, etoposid ve bleomisin miyokard iskemi ve infarktüsüne; mitomisin ve sisplatin trombotik mikroanjiyopatiye yol açabilir. Kemik iliği transplantasyonu ile birlikte yüksek doz kemoradyoterapi transplant sonrası erken dönemde tromboz riskini artırır. Allojeneik transplantasyonda hepatik venooklusif hastalık en sık görülen hiperkoagulasyon komplikasyonudur. Tamoksifen ve kortikosteroid kullanımında da tromboz riski artmaktadır. Kemo/hormonal tedavide tromboz görülmesinin nedeni, ilaca bağlı olarak doğal antikoagulanların miktarının azalması, endotel hasarı ve pıhtlaşma faktörlerindeki artıştır.
Tüm bu etkenler tromboembolilerin kanser hastalarında normal populasyona göre daha sık görülmesine neden olur. Nitekim neoplazisi olan hastalarda tromboembolik olaylar %15 oranında görülür. Otopsi serilerinde bu sayı daha da artmıştır. Alt ekstremitelerdeki derin ven trombozu en yaygın trombotik komplikasyondur.
Trousseau sendromu olarak bilinen antite, venöz trombozun daha nadir bir varyantı olup, yüzeyel ya da derin venlerde tekrarlayıcı ve gezici özellik gösterir. Sıklıkla kol ve göğüs gibi alışılmamış bölgelerin tutulumu ile karakterizedir. Tromboembolik olaylar en sık sindirim sisteminin müsin ürten tümörlerinde görülür. Akciğer, meme, yumurtalık kanserleri ve primer beyin tümörleri de tromboembolinin arttığı tümörlerdir. Trousseau sendromu bazen gizli kalmış bir malignensinin ilk işareti olabilir. Tekrarlayan trombozlar, varfarin rezistansı, alışılmamış bölgelerde tromboz ve tromboflebit görülmesi hastada gizli bir kanser ihtimalini akla getirmelidir.
Kanserli kişilerde tromboz tanısı diğer hastalardan farklılık göstermez. Ancak yanıltıcı görüntülere yol açabilen tümör kitlesi tanıyı zorlaştırabilir. Derin ven trombozunun kesin tanısı için venografi, impedans pletismografi, Doppler ultrasonografi, B-mod ultrasonografi, Dupleks ‘scan’, bilgisayarlı tomografi, magnetik rezonans gibi tekniklerin bir ya da bir kaçına başvurulabilir.
Kansere bağlı trombozun tedavisinde, pıhtılaşmayı kolaylaştırıcı faktörler ortadan kaldırılmalı ya da azaltılmalıdır. Yatak istirahat süresinin kısaltılması ve bacaklardaki ödemin giderilmesi buna örnek olarak verilebilir. Primer hastalığın tedavisi trombozun düzelmesini kolaylaştırırsa da bu hastaların bir çoğu tedaviye dirençli olduğundan antikoagulasyon uygulanmalıdır. Tedaviye heparin ile başlanmalıdır. Aktif malignensi ve kemoterapi gibi risk faktörleri devam ettiği sürece antikoagulasyon da devam etmelidir. Uzun süreli tedavi için varfarin ya da cilt altı heparin kullanılabilir. Düşük molekül ağırlıklı heparin gerek başlangıç, gerekse uzun süreli tedavi için son yıllarda tercih edilen bir tedavi yöntemi olmuştur. Bu tedaviden oldukça yararlı sonuçlar elde edilmiştir. Mortalite oranı, düşük molekül ağırlıklı heparinde konvansiyonel heparine göre daha düşük bulunmuştur. İlaç kesildikten sonra da olumlu etkisi nedeniyle mortalitedeki azalma devam etmektedir. Varfarin tedavisinde ‘International normalized ratio’nun tutturulmasının zorluğu, artan kanama insidansı ve tekrarlayan trombus riski, düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisinin tercih edilmesimdeki diğer etmenlerdir. Antikoagulasyon kanser hastalarında her zaman başarılı sonuç vermez. Kanama riski nedeniyle trombolitik ajanlar kullanılmaz. Bunlar, ancak iyi prognozlu kanserlerde masif pulmoner embolisi bulunan ya da yeni, semptomatik ileofemoral venöz trombozu gelişen hastalarda kullanılmalıdır. Trousseau sendromu da tedavisi zor komplikasyonlardandır. Hastalar heparinden yarar görürler. Bu hastalara varfarin önerilmemektedir.
NONBAKTERİYEL TROMBOTİK ENDOKARDİT
Nonbakteriyel trombotik endokardit, kanserdeki artmış hiperkoagulopatinin özel bir sonucudur. Kalp kapakçıklarında steril trombotik vejetasyonlarla karakterizedir ve özellikle müsin üreten adenokarsinomlarda daha sık görülür. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri, prostat kanseri ve pankreatik kanser bunlar arasında sayılabilir. Nadiren lösemi ve lenfomalarda da görülebilir. Esas olarak nörolojik komplikasyonlar ile karakterizedir. Beyin damarlarına ait emboliler sonucu konfüzyon, kasılma ve oryantasyon bozukluğu oluşur. Daha az olmak üzere, sistemik emboliler de görülür. Otopside dalak, böbrek, sindirim sistemi ve koroner arterlerde emboliler gözlenmiştir. Bu hastalık kanserde venöz tromboza göre çok daha nadir görülen arteriyel trombozun en önemli nedenidir. Kesin tanı beyin anjiyografisi ile konur. Bunda çok sayıda arteriyel tıkanıklıklar tespit edilir. Hastalığın kardiyak bulguları minimaldir. İki mm üstündeki vejetasyonlar ekokardiyografide tespit edilir. Kalpte üfürüm çoğunlukla duyulmaz. Ateş alışılmış bir bulgu değildir. Deride, merkez sinir sisteminde, genitoüriner sistemde, solunum yollarında ve sindirim sisteminde kanamalar olabilir. Altte yatan hastalığın tedavisi, tedavinin esasını oluşturur. Antikoagulanların yaygın kanseri olan hastalarda yararı yoktur.
KANSERE BAĞLI KANAMA VE DİK
Peteşi, gingiva kanaması gibi hafif bir kanama diyatezi, kanserli hastalarda sıkça görülen bulgulardır. Bazen dramatik ve masif kanamalar olabilir. Hemoraji, akut lösemilerdeki en önemli komplikasyondur. Beyin içi kanaması, akut lösemi ve lenfomalarda önemli bir ölüm nedenidir.
DİK kansere bağlı kanamanın sık görülen bir nedenidir. Akut promiyelositik lösemi, prostat, sindirim sistemi, akciğer kanserleri ve melanomla birlikte olabilir. DİK’de aşırı kullanılmış pıhtılaşma faktörleri ve azalmış trombositler kanamaya yol açarlar. Artmış protrombin ve parsiyel tromboplastin zamanı, hipofibrinojenemi, fibrin yıkım ürünleri önemli laboratuar bulguları arasındadır. İnfeksiyonlar DİK’i şiddetlendirirler. Altta yatan hastalığın tedavisi kolay değildir. Kanamanın ön planda olduğu DİK’de pıhtılaşma faktörleri ve trombositler verilir. Bunları heparinle birlikte önerenler de vardır. Tromboembolik ve nekrotizan komplikasyonların ön planda olduğu durumlarda heparin tek başına kullanılabilir. Bu konu bir başka bölümde daha ayrıntılı olarak anlatılmıştır.
Kanser hastalarında vitamin K eksikliği görülebilir. Bunun nedeni oral alım eksikliği, alınan antibiyotikler ve nadiren biliyer sistemdeki tıkanıklıktır. Aktinomisin D vitamin K’yı antagonize eder. İlacın kesilmesi ile eksiklik düzelir. Eksikliği gidermek için kullanılan günlük vitamin K dozu 20 mg’dır. Bu yavaş intravenöz infüzyonla verilmeli, 2-3 gün devam edilmelidir. Hasta kanıyorsa faktör II, VII, IX, X içeren taze donmuş plazma ve vitamin K birlikte verilmelidir.
Monoklonal immünglobulinler çeşitli kanama sorunlarına yol açabilir. İmmünglobulinler en çok fibrin polimerleşmesini inhibe ederek hemostaz bozukluğu yaparlar. Heparin benzeri antikoagulanlar şiddetli hemorajik diyateze yol açarlar.
Kazanılmış von Willebrand hastalığı; plazma hücre diskrazileri, gastrik ve adrenal kanserlerde, lösemi ve lenfomalarda görülür. Bu hastalarda spontan mukozal kanamalar ön plandadır. Primer hastalığın tedavisine ek olarak desmopressin, von Willebrand faktör konsantreleri, intravenöz immünglobulin, plazmaferez, kortikosteroid ve immune süpresif tedavi gerekebilir.
Faktör VIII antikorlarına bağlı gelişen kazanılmış hemofili, solid tümörler, paraproteinemiler ve lenfoproliferatif hastalıklarda tanımlanmıştır. Bu hastalarda kanser tedavisine ek olarak plazmaferez, faktör VIII konsantreleri, kortikosteroidler ve siklofosfamid kullanılır.
Çeşitli trombosit fonksiyon bozuklukları da kanamalara yol açabilir. Bu durum paraproteinemilerde yaygındır. Kemoterapötik ilaçlar değişik mekanizmalarla kanamalara neden olurlar. Bunlardan mitomisin trombosit fonksiyon bozukluğunun yanısıra fibrinolizi artırarak kanama riskini yükseltebilir. L-asparaginaz, fonksiyonu bozuk fibrinojen yapımına neden olur. Keza suraminde de kanamalar görülmüştür. Antrasiklinler fibrinojenolize yol açarlar. İlaçların kesilmesi ile hemostatik denge yeniden kurulur.
OKUNMASI ÖNERİLEN KAYNAKLAR
Boyiadzis M, Lieberman FS, Geskin LJ, Foon KA. Paraneoplastic Syndromes. In: DeVita, Jr VT, Hellman S, Lawrence TS, Rosenberg SA (eds), Cancer, Principles and Practice of Oncology. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2008, pp 2343-2362.
Jagasia MH, Arrowsmith ER. Complications of Hematopoietic Neoplasms. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B (eds), Wintrobe’s Clinical Hematology. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2004, pp 1919-1944.
Marks PW, Rosenthal DS. Hematologic Manifestations of Systemic Disease: Infection, Cronic Inflammation, and Cancer. In: Hoffman R, Benz, Jr EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, McGlave P (eds), Hematology, Basic Principles and Practice. Elsevier, Churchill Livingstone, Philadelphia, 2005, pp 2573-2584.
Moliterno AR, Spivak JL. Anemia of cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10: 345-363.
Goad KE, Gralnick HR. Coagulation disorders in cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10: 457-484.
Green KB, Silverstein RL. Hypercoagulability in cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10: 499-530.
Itri LM. Optimal hemoglobin levels for cancer patients. Semin Oncol 2000; 27 (Suppl 4): 12-15.
